Green ging op vijftienjarige leeftijd naar een kostschool in Birmingham (Alabama). Hij studeerde Engels en godsdienstwetenschappen en besloot dat hij priester wilde worden in de Anglicaanse Kerk. Hij werkte enkele maanden als aalmoezenier in een kinderziekenhuis in Ohio, waar hij veel kinderen zag sterven. Daar besloot hij dat hij een boek wilde schrijven over mensen die moeten leren leven met de dood van iemand die ze liefhadden. Green recenseerde voor Booklist en maakte radioprogramma's, voordat hij zich fulltime richtte op het schrijven van boeken. John Green woont in Indianapolis, Indiana met zijn vrouw Sarah. Op 20 januari 2010 is zijn eerste kind, een zoon, geboren en op 3 juni 2013 zijn tweede kind, een dochter. In 2011 heeft hij via het Nederlands Letterenfonds twee maanden in Amsterdam doorgebracht om zijn laatste boek "The Fault In Our Stars" af te schrijven.

Green is tevens bekend van een internetproject op YouTube waarin hij met zijn broer Hank Green het gehele jaar 2007 communiceerde in de vorm van videoblogs. Samen met Hank vormt John de Vlogbrothers. Hun YouTubekanaal, waar zij om beurten meer dan duizend video's maakten, bestaat nog. Hiernaast heeft John Green het YouTubekanaal Crashcourse, een kanaal waarin weetjes worden gepresenteerd. Verder is hij oprichter van VidCon, de grootste videobloggerconferentie ter wereld. Samen met zijn broer Hank Green richtte hij in 2007 het jaarlijkse YouTube-evenement Project for Awesome op. Tijdens dit evenement in de maand december kunnen mensen video's plaatsen die ertoe oproepen aan specifieke goede doelen te doneren. Om hierbij te helpen richtten ze de Foundation to Decrease World Suck op, die in 2014 ruim 1,2 miljoen dollar aan donaties ontving.